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創新性疫苗臨床研究的技術評價要點
隨著生物技術的發展和應用,我國的新疫苗研發加快,近年陸續研制出一系列自主創新的新疫苗,如口服重組幽門螺桿菌疫苗、重組戊型肝炎疫苗、腸道病毒71型(EV71)滅活疫苗、口服輪狀病毒減毒活疫苗以及重組人乳頭瘤病毒(HPV)疫苗等。
按目前現行《藥品注冊管理辦法》(局令第28號)預防用生物制品注冊分類的第1-9類均屬于新疫苗,而僅從臨床評價角度,本文的創新性疫苗指除未在國內外上市的1類新疫苗外,還包括了按現行法規要求首次申請在國內上市的新疫苗和部分無替代終點必須進行疫苗臨床保護力試驗的新疫苗。
按現行注冊法規要求,所有注冊類別的疫苗(共15類)均應進行臨床試驗。2004年以來,國家局(CFDA)陸續發布《疫苗臨床試驗技術指導原則》等相關指南引導新疫苗的臨床研發,即在遵循《藥品臨床試驗質量管理規范》(GCP)原則的基礎上,參照指導原則進行設計和實施;2007年注冊法規已更新了各類疫苗的具體臨床要求。
創新性疫苗的臨床研發應基于所針對目標疾病的流行病學特征和疫苗的特點,確定目標接種人群,制定臨床開發具體計劃和系列臨床試驗的方案。
以下對創新性疫苗的上市注冊提出臨床研究重點關注的問題,也供其他注冊類別的疫苗申請參考。
一、關鍵性臨床研究和注冊要求
在臨床早期和探索性研究基礎上,采用隨機、盲法、對照設計的大規模III期臨床試驗是確定創新性疫苗有效性的核心、關鍵性的研究,此研究是一種事先提出假設并對其進行檢驗的臨床試驗,其目的是全面和充分的確證新疫苗在目標人群的有效性(評價疫苗的保護效力),并觀察安全性,為新疫苗的上市提供可靠的依據。確證性試驗應嚴格按照事先設計的方案進行。
每個關鍵性或支持性臨床試驗的報告和總結,均須按照局發布的《疫苗臨床研究報告基本內容書寫指南》格式和附件要求提供。
(一)疫苗臨床保護效力研究
1.試驗設計和有效性
疫苗的有效性(又稱為疫苗保護效力)是指在人群中經過接種疫苗后,相對于不接種疫苗的人群所減少疾病發病的程度(如發病率下降的百分率,還可是重癥、死亡、感染等),此為直接保護作用,通過臨床終點來進行評價;通常采用安慰劑(或陰性對照疫苗)為對照的優效性試驗設計。
臨床終點基于疫苗的特點和臨床研究目的,可以選擇保護感染、保護發病與保護重癥疾病或死亡,但須闡明確定主要臨床終點的依據;同時盡可能提供相關臨床終點(次要終點)的支持性驗證研究結果。
1)受試人群和樣本量
研究的受試人群的選擇應說明研究對象的易感性和對目標人群的代表性。在試驗的任何階段均應有制定明確而具體的入選和排除標準。
樣本量大小主要由受試人群的發病率以及疫苗的預期效力水平決定。在方案中應對每一個評價終點(臨床終點、安全性和免疫原性)的樣本量的估算方法及過程進行說明。
臨床試驗的樣本量還要說明是否兼顧安全性評價,因為所需樣本量取決于接種人群的特征、在臨床前研究和早期臨床試驗中發現的安全性信息、以及與特定的生產工藝或佐劑有關的臨床經驗等。
2)臨床現場選擇
臨床現場的選擇和估算樣本量時均應提供當地既往和預期相應疾病的發生和流行特征等流行病學依據。
建立和形成臨床試驗地區和相鄰地區的疫情分析和病例監測的定期上報系統。還應建議提供臨床研究現場中同期未參與臨床試驗的具有相同社會學特征人群的臨床終點(如發病、重癥或死亡、感染等)發生情況分析,即新疫苗發揮間接保護作用的群體保護效果等。
3)病例(終點事件)定義
新疫苗的III期臨床試驗需要通過所研究疾?。ńK點事件)發生率的變化來評價疫苗的有效性,故病例/終點事件的定義和診斷是影響臨床有效性結果評價的關鍵因素。
保護效力臨床試驗方案中應準確定義合理的臨床終點即病例(應包括合格免疫接種的定義)的標準;應闡明疾病的診斷標準是否符合國內外公認的相關要求,并具有高度的特異性和較好的敏感性,同時,實驗室檢查的指標也必須包含在定義中。
應說明在整個臨床試驗期間和各個臨床現場應統一疾病的檢查和確診方法,并應具備和提供診斷方法學的驗證資料。
臨床總結報告中應提供每例的臨床終點確診病例和排除的密切相關病例的詳細資料;應分別對主要臨床終點和次要終點發生情況(如發病、重癥或死亡、感染等)進行分析。
4)訪視和隨訪計劃
闡明關鍵性臨床試驗計劃采取訪視和隨訪的時間、間隔、次數的理由;應結合疫苗所針對疾病的流行病學特征、疫苗的特點、預期的保護效力和人群綜合考慮。應提供一個周密的隨訪計劃和詳細的訪視表。
對于考慮納入國家計劃免疫的疫苗,隨訪時間至少為最后一次疫苗接種后觀察一年,以獲得有關持久性保護、是否需要加強免疫方面的血清學和臨床資料。必要時根據隨訪期間收集到的信息,決定進一步隨訪的時間。
5)統計學分析和方法
參照局發布的《化學藥物和生物制品臨床試驗的生物統計學技術指導原則》,在臨床試驗方案和統計分析計劃(SAP)中明確并須詳細說明用于分析評價每個終點指標的統計學方法。有效性評價應在全分析集(FAS)和符合方案集(PPS)中分別進行分析。
應根據隨訪中脫落的病例(終點事件)情況,對主要臨床保護終點盡可能進行保守性統計分析,同時對試驗中采用的檢測方法進行敏感性分析和驗證。
2.安全性
參照局發布的《預防性疫苗臨床試驗的不良反應分級標準指導原則》,臨床試驗中應該主動監測和隨訪疫苗的安全性,事先明確接種疫苗后的評估時間。
接種大部分滅活和重組疫苗的主動監測時間不少于7天,減毒活疫苗不少于14天,30天內受試者自動報告。長期隨訪可在整個研究人群或一個相關亞群中進行。
新的病毒滅活疫苗還須關注是否出現免疫病理性增強反應的潛在風險,如抗體依賴性增強感染效應(Antibody dependent enhancement,ADE);應提供匯總分析的臨床研究中安全性觀察資料,及詳細的嚴重不良事件(SAE)報告。
當新疫苗以安全性評價為研究目的進行臨床試驗時,觀察的隨訪時間應考慮獲得全面的目標安全性信號的詳細信息,詳細記錄和分析觀察結果。
3.獲益/風險評估
在新疫苗的臨床注冊資料中,應結合疫苗所針對疾病的現有防治效果,以及同類研發疫苗的有效性和安全性情況綜合分析,在臨床試驗中出現的不良反應(包括潛在的安全性風險)與臨床保護的疫苗效力之間進行風險與獲益的比較和權衡,以體現研發新疫苗和創新的臨床價值。
(二)免疫原性研究
免疫原性研究可以貫穿注冊前臨床研究和上市后研究整個過程。探索合理的免疫學替代指標(包括體液免疫的血清學和細胞免疫指標)可以間接體現新疫苗的保護力。例如對于體液免疫原性分析,通??紤]用接種后免疫應答率(陽轉率)和幾何平均滴度(GMT)等指標來評估疫苗的免疫原性。
分析和總結免疫原性結果時,建議用反向累積曲線(也稱逆向累積分布曲線,reverse /inverse cumulative distribution curve)的形式反映抗體滴度的分布,如接種前/后抗體滴度,試驗與對照兩組抗體滴度比較的反向累積分布曲線。
1.免疫原性與保護相關研究
由于新疫苗的臨床有效性與免疫學指標的相關性沒有得到確證,因此只能通過臨床終點來評價其有效性,但任何與保護相關的免疫應答指標(如與保護相關的特異性抗體滴度)和臨床保護作用都應進行研究。
對于新疫苗,需探索性研究受試人群免疫應答的機制,提供確定免疫應答(如中和抗體發生陽轉)的依據,包括劃分易感人群和非易感人群的依據。
應在臨床保護效力研究中探索性進行免疫原性指標與保護效力關系的分析并提供臨床數據總結和分析報告。
2.免疫持久性研究
盡早探索研究新疫苗在人體中產生免疫應答的機制并建立檢測方法,結合臨床前和臨床保護效力研究,在臨床研究中觀察免疫學指標(如中和抗體)出現的時間、持續時間等免疫反應(抗體)變化的規律,提供臨床數據總結和分析報告,建議用圖示法呈現趨勢變化。
(三)疫苗三批一致性臨床研究
在關鍵性Ⅲ期臨床試驗進行確證疫苗有效性的同時,應考慮驗證疫苗批間生產工藝的一致性,以證明至少連續生產的三批疫苗能夠誘導相同的免疫應答,以保障疫苗上市后生產質量的穩定性。
達到大生產規模的疫苗批間一致性研究可以與關鍵性臨床試驗設計一并進行,也可以單獨進行三批一致性的臨床試驗。提供三批疫苗臨床結果比較的分析總結報告,并闡明所采用評價指標和標準的依據。
二、其他支持臨床評價的資料
(一)臨床前研究和流行病學調查
對于研發創新性疫苗,首先必須重視前期基礎性研究工作,包括對疾病自然史的認識(例如感染定植、潛伏期、急性期、恢復期和預后因素,包括致病毒力機制研究)、流行病學調研、疫苗的臨床前研究(毒株篩選、建立相關動物模型)和人體保護機制等,均為后期進入人體臨床試驗提供必要的保證。同時由于認知水平和條件所限,以上深入研究可以與臨床研究同期進行,如有必要應持續進行。
在申請新疫苗上市注冊時需同時提供上述研究更新的資料。
(二)早期和探索性臨床研究
創新性疫苗應選擇通過CFDA審核(包括一次性臨床試驗基地審核)、具備良好的疫苗接種和管理職能、及臨床試驗質量管理體系的疫苗臨床試驗機構進行,并在藥品審評中心(CDE)開通的“藥物臨床試驗登記和信息公示平臺”進行登記注冊。
疫苗的首次人體臨床試驗應參照局發布的《藥物Ⅰ期臨床試驗管理指導原則》開展研究,并在具備相應資質的臨床試驗機構完成。
通過探索合理的免疫學替代指標確定新疫苗合理的組方、以及后期關鍵性臨床試驗的接種劑量和免疫程序,并了解初步的安全性特征。
(三)臨床試驗管理和質量保證
注冊申請人是保證臨床試驗質量的最終責任人,所有疫苗注冊臨床試驗的全過程都應嚴格按照GCP要求實施;應制定質量管理評價程序、質量管理計劃與操作指南;應設立稽查部門定期對質量體系的依從性進行系統性檢查。還應提供必要的資料和文件以體現臨床試驗有質量保證和質量控制的過程。
1.臨床試驗數據管理
臨床試驗數據質量是評價臨床試驗結果的基礎。按現行注冊法規要求提交所有的臨床試驗數據庫,即鎖定的原始和分析數據庫,并附數據庫結構以及變量賦值說明。
臨床試驗數據的收集和管理可采用多種形式,但需提供資料體現整個臨床試驗過程有良好的質量控制,如隨機分配表、盲底、編盲和揭盲、數據鎖定過程等執行記錄、數據核查、盲態審核、緊急揭盲記錄等;從試驗數據的采集到數據庫的完成,均應符合GCP的規定和局發布的《臨床試驗數據管理工作技術指南》的要求。
2.實驗室檢測
所有實驗室檢測應在具備業內公認的檢定資質的檢測機構進行;應提供與臨床病例診斷相關的實驗室檢測資料。按照事先制定的臨床病例診斷標準/監測病例定義中的要求進行病原學和相關免疫學指標(如血清學、細胞學)的檢測,以支持病例的確診。
還應提供與保護相關的免疫學(如血清學、細胞學)探索性研究和持久性研究的實驗室檢測資料,并分析免疫指標和臨床保護的關系。
以上所有的實驗室檢測方法均應提供選擇依據和方法學驗證資料;提供實驗室檢測質量控制規程和病原學實驗室檢測規程。
具體方法學要求建議參考CDE發布的《生物制品質量控制分析方案驗證技術審評一般原則》和局發布的《藥物臨床試驗生物樣本分析實驗室管理指南(試行)》。
3.獨立的數據監查(安全)委員會
數據監查委員會(Data monitoring committee, DMC),也可稱為:數據安全監查委員會(Data safety and monitoring boards,DSMB)、數據和安全監查委員會(Data and Safety Monitoring Committee, DSMC),由申請人成立的具有相關專業知識和經驗的人員組成的獨立委員會,通過定期評估一項或多項正在進行的臨床試驗累積數據,評價試驗的有效性和安全性。
近年,創新藥物/疫苗的臨床試驗逐漸開始應用獨立的第三方數據監查委員會,主要是在一項臨床試驗中定期評估試驗進程、安全性和主要療效/有效性資料,并向申請人建議是否繼續、決定是否調整或中止這些關鍵性試驗或者修改試驗方案,從而達到以下目的:1)保障受試者利益;2)確保試驗的完整性和可信性;3)及時、準確地為臨床領域提供研究結果信息。
建議創新性疫苗的臨床試驗適時發揮DMC /DSMB /DSMC的作用,規范的行使職責,遵守事先制定的章程并作為工作指南。
如果事先計劃進行臨床期中分析,應嚴格按照方案中規定的時間點或事件點進行分析,期中分析數據庫鎖定過程與最終分析的數據庫鎖定要求可以有所不同,但是所有數據庫鎖定的要求以及采取的步驟都應反映和記錄在文件中,還應報告截止進行期中分析時的數據情況、時間情況及終點事件情況等。在期中報告時嚴格遵守DMC/DSMB /DSMC關于保密性的規定,按要求提供公開報告(open report)和封閉報告(closed report)。
4.合同研究組織的管理
注冊申請人可以委托合同研究組織(Contract Research Organization,CRO)執行臨床試驗有關的工作和任務,此種委托應書面規定和明確外包的范圍,簽訂有效合同。在臨床試驗管理過程中,申請人需對CRO進行即時有效的管理、溝通和核查,以保證其所提供的服務符合申請人的質量標準要求。
CRO的責任應當是實施質量保證和質量控制。但臨床試驗的質量和保證數據真實可靠、完整性的最終責任始終在注冊申請人。
以上觀點僅代表當前認識,歡迎業界和研究者交流探討。
參考文獻:
1. 藥品臨床試驗質量管理規范(GCP)www.sfda.gov.cn.2003
2. 疫苗臨床試驗技術指導原則. www.sfda.gov.cn.2004.12
3. 預防性疫苗臨床試驗的不良反應分級標準指導原則.www.sfda.gov.cn.2005
4. 疫苗臨床研究報告基本內容書寫指南. www.sfda.gov.cn .2005
5. 化學藥物和生物制品臨床試驗的生物統計學技術指導原則.
www.sfda.gov.cn .2005
6. 生物制品質量控制分析方法驗證技術審評一般原則.
www.cde.org.cn .2005
7. 藥物臨床試驗生物樣本分析實驗室管理指南(試行).
www.sfda.gov.cn .2011
8. 藥物Ⅰ期臨床試驗管理指導原則.
www.sfda.gov.cn .2011
9. 臨床試驗數據管理工作技術指南.
www.sfda.gov.cn .2012
10. 關于試行藥物臨床試驗信息登記的通知.
www.cde.org.cn .2012
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